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阿贝西利上市!热门CDK4/6靶向药,为何对这类肿瘤尤其有效?

来源:80后菠萝博士 菠萝因子 2023-08-02 23:15:40

 

文 | 菠萝wtn帝国网站管理系统

(一)wtn帝国网站管理系统

在过去10年,抗癌靶向药和免疫药都取得了长足的进步。预计到2022年,全球销售额最高的前6名抗肿瘤药中,3个是免疫药,3个是靶向药物,平分天下。wtn帝国网站管理系统

其中上升最快的一类热门靶向药,就是CDK4/6抑制剂。顾名思义,这是针对CDK4和CDK6两个蛋白的靶向药物wtn帝国网站管理系统

对于广大激素受体阳性亚型的乳腺癌患者,这是极其重要的药物。wtn帝国网站管理系统

目前美国有4个CDK4/6抑制剂获批上市。随着新药审评改革,中国和国际接轨也很快,已经有两个这类药物上市。2018年,Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利率先在中国上市,2020年底,阿贝西利也获批了。wtn帝国网站管理系统

Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利我以前介绍过,今天重点给大家讲讲刚上市的阿贝西利wtn帝国网站管理系统

2020年12月,阿贝西利(商品名:唯择)在中国获批用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(HR+HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌wtn帝国网站管理系统

值得一提的是,它同时获批了用于一线治疗和二线治疗,而且都是联合内分泌治疗的用药方案。wtn帝国网站管理系统

  • 一线治疗(内分泌治疗敏感/未经治患者):与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。wtn帝国网站管理系统

  • 二线治疗(内分泌治疗耐药患者):与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。wtn帝国网站管理系统

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到目前为止,从CDK4/6抑制剂受益最大的就是晚期激素受体阳性的乳腺癌患者。wtn帝国网站管理系统

这类乳腺癌患者对内分泌治疗(Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬、氟维司群、来曲唑、阿那曲唑等)的响应整体不错,但也容易出现耐药。有的是一开始就无效,有的是用一段时间后无效。wtn帝国网站管理系统

咋办呢?换药或者联合用药。wtn帝国网站管理系统

随着CDK4/6抑制剂的出现,全球包括中国在内,CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的组合疗法,都成为了官方指南的优先推荐方案,新的标准疗法。wtn帝国网站管理系统

阿贝西利之所以获批,就是因为无论一线还是二线,它的加入都能显著提高内分泌治疗的效果。wtn帝国网站管理系统

用于内分泌敏感/未经治的患者的时候,代号为MONARCH-3的国际临床试验证实,使用阿贝西利+芳香化酶抑制剂的患者,肿瘤显著缩小比例是49.7%,而单独使用芳香化酶抑制剂,这个数字是37%。wtn帝国网站管理系统

而患者的中位无进展生存期,更是从14.8个月,一下子提高到了28.2个月,几乎翻了一倍。wtn帝国网站管理系统

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用于内分泌治疗耐药的患者效果也不错。wtn帝国网站管理系统

在代号为MONARCH-2的大型对照研究中,阿贝西利+氟维司群的中位无进展生存期是16.9月,中位总生存期是46.7月,而对照组的这个数据分别是9.3个月和37.3个月。提高总生存期,是判断抗癌新药价值的黄金标准。wtn帝国网站管理系统

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为了确定药物在中国人群的疗效,公司还专门开展了一个以中国人群为主的研究(代号MONARCH-Plus),中国乳腺癌治疗大咖江泽飞教授和胡夕春教授是牵头研究者。结果显示,无论是否对内分泌治疗耐药,无论患者是否有肝转移,无论年龄是否大于65岁,对应的阿贝西利联合疗法,都能给中国患者带来获益。wtn帝国网站管理系统

这些数据,让它在中国顺利加速获批。wtn帝国网站管理系统

(二)wtn帝国网站管理系统

前面讲了临床数据,接下来聊聊背后的科学。wtn帝国网站管理系统

CDK4/6抑制剂到底是怎么起效的呢?为什么它对激素受体阳性乳腺癌患者效果特别好?wtn帝国网站管理系统

CDK4和CDK6,都是对细胞生长非常重要的基因,控制着“细胞周期”。“细胞周期”是指细胞完成分裂,包括DNA复制的整个过程。经过一个细胞周期,一个癌细胞就变成了俩癌细胞。wtn帝国网站管理系统

研究发现,很多癌细胞的生长依赖CDK4/6,就像汽车跑起来需要发动机一样。如果没有这俩蛋白,这些癌细胞无法正常生长,甚至可能会死亡。发现这个以后,开发CDK4/6靶向药就成为了很多药厂的重点项目。wtn帝国网站管理系统

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从理论上来讲,这类药物受益人群应该比较广,多种癌症类型都能获益。但目前临床数据最多,前景最明朗的,还是针对乳腺癌,准确来说,是激素受体阳性、HER2阴性(HR+HER2-)的乳腺癌。wtn帝国网站管理系统

CDK4/6抑制剂之所以影响很大,就是因为这类乳腺癌是最常见的一种,占了所有乳腺癌的70%以上!wtn帝国网站管理系统

为啥CDK4/6抑制剂在HR+HER2-乳腺癌里效果好呢?wtn帝国网站管理系统

简单的说,是因为这类乳腺癌特别依赖CDK4/6蛋白,同时这类靶向药和内分泌治疗能产生1+1>2的叠加效果!wtn帝国网站管理系统

刚才说了,在癌细胞中,CDK4/6就像发动机推动着细胞生长。但车要跑起来,光有发动机不行,还得有汽油。wtn帝国网站管理系统

如果CDK4/6是发动机,那细胞内的汽油是啥?是一类叫Cyclin的蛋白,其中最重要的是CyclinD。wtn帝国网站管理系统

在CyclinD蛋白水平很低的时候,CDK4/6就没啥活性。而一旦结合了CyclinD蛋白,CDK4/6就被启动了,就像发动机有了油,开始推动癌细胞生长。wtn帝国网站管理系统

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这和HR+HER2-的乳腺癌有啥关系呢?wtn帝国网站管理系统

因为这些癌细胞对内分泌疗法很敏感,而内分泌疗法的原理之一,就是降低CyclinD的表达,从而调节CDK4/6的活性!换句话说,内分泌疗法是一种间接的CDK4/6抑制剂。wtn帝国网站管理系统

现在,用直接的CDK4/6靶向药,配合内分泌疗法,就能形成夹击之势(内分泌疗法控制CyclinD,而靶向药物控制CDK4/6),产生叠加效应来彻底阻断信号,从而诱导癌细胞停止生长。wtn帝国网站管理系统

临床研究数据,也证明了这个理论。目前中国上市的CDK4/6抑制剂,无论阿贝西利,还是哌柏西利,和内分泌治疗联用效果都很不错。wtn帝国网站管理系统

当然,CDK4/6抑制剂也是有副作用的,大家不能瞎用,必须有医生的指导。wtn帝国网站管理系统

这类药物最常见的副作用是对血液细胞的抑制,会出现白细胞数量降低,中性粒细胞数量降低,红细胞数量降低等情况,还有可能出现乏力、腹泻。wtn帝国网站管理系统

好在这些副作用通常并不特别严重,而且是可逆的。发现问题后,及时减少药物剂量或暂时停药,就可以恢复正常。随着医生经验越来越多,我相信它的安全性是有保障的。wtn帝国网站管理系统

任何抗癌治疗都是风险和受益的平衡。目前数据显示,HR+HER2-的乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂,是利大于弊的。wtn帝国网站管理系统

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(三)wtn帝国网站管理系统

CDK4/6抑制剂的舞台不只是乳腺癌。wtn帝国网站管理系统

从生物学上讲,很多细胞的生长,包括不少癌细胞也都离不开CDK4/6。wtn帝国网站管理系统

目前很多临床试验正在测试CDK4/6抑制剂在其它肿瘤类型里的效果。有些已经开始看到积极结果,包括脂肪肉瘤(尤其是CDK4基因扩增亚型),套细胞淋巴瘤(尤其是CCND1基因易位亚型),非小细胞肺癌(尤其是KRAS突变亚型)等。wtn帝国网站管理系统

目前的挑战,是发现药物对不同患者的效果差异特别大。比如,在脂肪肉瘤试验中,多数患者并不响应,但有一位患者的肿瘤却完全消失了!wtn帝国网站管理系统

下一步的研究重点,就是如何寻找生物标记物,来预测靶向药对哪些患者效果最好。wtn帝国网站管理系统

除了直接杀死癌细胞,CDK4/6抑制剂在肿瘤领域,还有更广的价值。wtn帝国网站管理系统

就在上个月,美国FDA批准了第四个CDK4/6抑制剂上市,用于减轻小细胞肺癌患者在化疗时的骨髓抑制副作用。同样的靶点,可以用于杀死癌细胞,也可以用于保护正常细胞。科学是不是很酷?wtn帝国网站管理系统

CDK4/6抑制剂只是一个例子,随着科学发展,新药层出不穷,相信一定会有越来越多癌症变成慢性病。wtn帝国网站管理系统

致敬生命!wtn帝国网站管理系统

*本文旨在科普癌症新药背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。wtn帝国网站管理系统

参考文献:wtn帝国网站管理系统

[1] Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors.Nat Rev Clin Oncol. 2016;13:417-30.wtn帝国网站管理系统